摘要

皮膚外用膏劑一般分為乳膏劑、軟膏劑和凝膠劑。乳膏是指藥物溶解或分散于乳狀液型基質(zhì)中形成的均勻半固體劑型，可分為水包油型和油包水型；軟膏劑是指藥物與油脂性基質(zhì)混合制成的均勻的半固體外用制劑；凝膠劑是以高分子化合物和有機溶劑如丙二醇、聚乙二醇為基質(zhì)配成的外用藥物。

無論是何種膏劑，其藥物有效成分一般僅僅是涂藥量的1%以下， 且有效成分必須溶解在基質(zhì)中，才能性質(zhì)穩(wěn)定，長期保存。使用時，膏劑從管中擠出，經(jīng)剪切涂覆均勻黏著在皮膚上，藥物有效成分從基質(zhì)中脫離出來，被角質(zhì)層吸收。因為基質(zhì)不同，涂抹的質(zhì)感不同，藥物從基質(zhì)中脫離出來的難易程度也不同，造成皮膚對藥物有效成分的吸收率產(chǎn)生明顯差異。膏劑的成分、含量、分散狀態(tài)、液滴大小及分布等都會對最終產(chǎn)品的擠出狀態(tài)、涂抹質(zhì)感和吸收效率等產(chǎn)生影響。我們有必要對其流變性質(zhì)進行表征，為產(chǎn)品的質(zhì)量控制、配方研發(fā)、混合工藝等提供流變學(xué)上的指導(dǎo)。

旋轉(zhuǎn)流變儀可以對皮膚外用膏劑進行流動曲線、屈服應(yīng)力、線性粘彈性、觸變性、蠕變試驗等進行測試。測試符合《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中規(guī)定的流變測試要求，從而為配方研發(fā)人員、工藝開發(fā)人員提供產(chǎn)品流變性質(zhì)上的參考。

實驗過程

1、流動曲線

皮膚外用膏劑一般是剪切變稀形塑性流體。利用旋轉(zhuǎn)流變儀可以得到樣品剪切速率由低到高的流動曲線，來模擬膏劑從管內(nèi)擠出至涂抹的使用情況，在低、高剪切速率下的粘度值，反映了樣品從高粘稠狀態(tài)，經(jīng)剪切涂覆為低粘度狀態(tài)的過程。如圖一和表一，對比5種膏劑的粘度可知，凝膠的粘度最小，不同工藝的乳膏1小于乳膏2的粘度值，而軟膏1僅在低剪切下小于軟膏2的粘度值。不同工藝可能會對藥物的分散狀態(tài)，基質(zhì)的液滴尺寸等造成差異，從而影響其粘度。

圖一：5種膏劑的粘度曲線

表一：5種膏劑的低、高剪切速率下的粘度

2、屈服應(yīng)力

皮膚外用膏劑一般需要一定的力才能從外管中擠出，這是因為樣品具有屈服應(yīng)力。屈服應(yīng)力指樣品流動需要的最小的剪切力。屈服應(yīng)力的存在，確保了樣品能夠維持一定的外觀形狀，不易從外管中自然流出。屈服應(yīng)力不僅影響擠出的手感，甚至影響藥物有效成分從基質(zhì)中析出的難易程度。

屈服應(yīng)力可通過應(yīng)力-應(yīng)變曲線測得，曲線的斜率突變點代表樣品流動的開始。HAAKE Rheowin軟件可自動計算得到屈服值。屈服值越大，擠出所需的力越大。如圖二和表二，雖然乳膏的粘度一般小于軟膏，但乳膏的屈服力明顯高于軟膏。這是因為軟膏結(jié)構(gòu)較弱，易受剪切破壞而流動。

圖二：5種膏劑的屈服應(yīng)力曲線

表二：5種膏劑的屈服應(yīng)力值

3、線性粘彈性

皮膚外用膏劑除了粘性流動之外，在一定條件下還會表現(xiàn)為彈性變形特性，即存在著粘彈性。利用流變儀的動態(tài)振蕩模式，可以得到不同頻率下樣品的線性粘彈性模量。如圖三、四，可以發(fā)現(xiàn)乳膏的差異主要表現(xiàn)在彈性模量上，乳膏2的彈性模量明顯大于乳膏1，這也間接造成了乳膏2的粘度大于乳膏1。一般來說，藥物有效成分的含量、分散狀態(tài)、液滴尺寸的大小與分布會對樣品的彈性模量造成直接影響。了解不同工藝或配方對產(chǎn)品粘彈性模量的影響差異，就能為產(chǎn)品質(zhì)控或配方研發(fā)提供方向。

圖三：5種膏劑的彈性模量

圖四：5種膏劑的粘性模量

4、觸變性

材料的觸變性指受到剪切時粘度變小，停止剪切時粘度又增加或受到剪切時粘度變大，停止剪切時粘度又變小的一“觸"即“變"的性質(zhì)。皮膚外用膏劑的觸變性表現(xiàn)為，涂抹前膏劑呈現(xiàn)高粘稠半固體狀態(tài)，一般能夠維持一定的形狀；涂抹剪切后粘度降低，在皮膚上流平；涂抹結(jié)束后粘度又恢復(fù)，從而粘附在皮膚上不至于從皮膚上滴落。

恢復(fù)的時間有最合適的區(qū)間，時間過快膏劑沒法充分流平，太慢膏劑容易從皮膚上滴落。利用旋轉(zhuǎn)流變儀的三段振蕩模式，我們可以模擬這個觸變過程。如圖五，第一、三段記錄樣品涂抹前和涂抹后粘度隨時間的變化，第二段施加大應(yīng)力（或形變），模擬樣品的涂抹過程。HAAE Rheowin軟件可自動計算第三段（涂抹后）粘度恢復(fù)的情況（表三）。

圖五：5種膏劑的三段結(jié)構(gòu)恢復(fù)

表三：5種膏劑在一定時間后粘度恢復(fù)比例

5、蠕變試驗

通過旋轉(zhuǎn)流變儀對于膏劑的測試，可以獲得蠕變曲線，如圖六。蠕變曲線可以反饋樣品形變的難易，涂抹均勻性等，通過曲線可以準(zhǔn)確獲得蠕變?nèi)崃縅、彈性應(yīng)變、可恢復(fù)應(yīng)變、不可恢復(fù)應(yīng)變等流變學(xué)參數(shù)，其中柔量為模量的倒數(shù)，柔量越小，模量越大，樣品越不易發(fā)生形變等。為研究膏劑的粘彈性特征提供了豐富的依據(jù)。

圖六：某種膏劑的蠕變試驗

綜上

旋轉(zhuǎn)流變儀可對皮膚外用膏劑的流變特性進行系統(tǒng)的研究。不僅為產(chǎn)品的質(zhì)控保駕護航，還為產(chǎn)品的配方優(yōu)化與工藝改進提供方向。

原文參考于賽默飛的應(yīng)用文章